Colomb va alors tenter sa chance en Castille au milieu de 1485. Il se rend avec son fils au monastère de La Rábida à Palos de la Frontera, où deux moines auxquels il se lie, Juan Pérez , et Antonio de Marchena , lui suggèrent de se rendre à Cordoue auprès de la reine Isabelle. Il est reçu par cette dernière en janvier 1486, mais une réponse négative lui est à nouveau rendue en 1490. En 1491, sa demande est en passe d'être acceptée, mais sa trop grande ambition fait échouer sa quête. Il veut notamment être vice-roi de toutes les terres découvertes et obtenir un titre de noblesse. C'est grâce à l'intervention du trésorier de la maison du roi, Louis de Santangel, que le projet est approuvé par la reine, quand il met en balance les retombées économiques potentielles
